El síndrome de Alagille (SA) o displasia arteriohepática congénita es una forma sindromática de colestasis crónica por hipoplasia de vías biliares intrahepáticas, que se asocia a malformaciones congénitas extrahepáticas en niños con un fenotipo peculiar. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante de expresión variable, por alteraciones del gen JAG1 en el locus 20p12.2. Desde su descripción, en 1969, por Alagille y colaboradores, ha sido reportado como la causa más común de colestasis crónica en occidente.  Clásicamente, el diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos, que son la escasez de conductos biliares interlobulillares y tres a cinco de los criterios mayores: colestasis crónica, cardiopatía, anomalías esqueléticas, oculares y fenotipo característico. El SA es un padecimiento poco frecuente que se presenta en uno de cada 70,000 a 100,000 recién nacidos, sin preferencia de género. Algunos casos se han asociado a la deleción en el cromosoma 20p, otros a mutaciones de novo.

Manifestaciones clínicas del síndrome de Alagille

El objetivo de esta revisión fue evaluar las manifestaciones clínicas del SA, que son prácticamente específicas de esta enfermedad y, en general, poco consideradas dentro del abordaje diagnóstico. Si bien se le resta importancia a lo que es un elemento de apoyo relevante ante la gran gama de formas clínicas de esta enfermedad, la sumatoria de estos elementos es la clave para dar al clínico la sospecha diagnóstica, y con ello el inicio temprano del estudio y manejo de esta entidad, para mejorar el pronóstico y calidad de vida del paciente.

Las manifestaciones cutáneas pueden ser consideradas como la expresión de las diferentes alteraciones internas del SA. Se presentan desde el nacimiento, como los pliegues interdigitales extranumerarios y la facies característica. Generalmente les siguen otras manifestaciones, como la ictericia, el prurito, la liquenificación y los xantomas.Después se presentan las alteraciones secundarias a la afección vascular y a la desnutrición, motivos por los que surge la inquietud de la familia por solicitar atención médica. Ante lo poco frecuente de esta patología, los síntomas podrían pasar por otra condición, diferente o transitoria (Cuadro 1).

Las manifestaciones clínicas de todas las afecciones hepáticas son principalmente cutáneas. La obstrucción o pseudobstrucción prolongada de las vía biliares determina la acumulación de colesterol en el suero. Se trata de colesterol no esterificado en su mayor parte, que estimula la formación de una lipoproteína anormal o lipoproteína X. La hipercolesterolemia prolongada conduce a la formación de xantomas planos, xantelasmas y xantomas tuberosos, que pudieran confundirse con otras condiciones  dermatológicas. Además de la ictericia fuera del rango fisiológico (Figura 1),  la acumulación de bilis condiciona un incremento de pruritógenos en el plasma. Son producidos en el hígado y excretados bajo condiciones fisiológicas, lo que conduce al incremento en los niveles opioides endógenos que finalmente inducen prurito. Este ha sido mencionado como el más severo de los síntomas en el SA. Incluso, debido a la molestia e incomodidad que genera para el paciente, llega a ser criterio para trasplante hepático en situaciones específicas. También se han mencionado como manifestaciones del SA, la xerosis, excoriaciones, telangiectasias,red venosa colateral (Figura 2), eritema palmar, alopecia, linfedema y queratodermias.

Con respecto a la dermatosis más representativa de esta entidad, García y colaboradores realizaron un estudio en el cual encontraron que 7 de 38 pacientes (29%) presentaron xantomas diseminados. Esto es similar a lo que se ha reportado en la literatura (entre 28 y 45%). Los xantomas se originan a partir de la colestasis crónica y la hipercolesterolemia, aunque no siempre se han relacionado los niveles elevados de colesterol a la aparición de dichas lesiones. Los xantomas también pueden observarse en los pabellones auriculares, la nuca, las superficies extensoras de los dedos, palmas, plantas, fosa poplítea, áreas inguinales, glúteos, codos y rodillas (Figura 3). 

La edad más temprana de presentación del SA fue a los 10 meses, incrementando la severidad de acuerdo con el grado y la duración de la colestasis. Se han observado algunas peculiaridades de los xantomas: son confluentes en codos y rodillas, y debido al intenso prurito,se encuentra la presencia de liquenificación, excoriación y eczema. Su aparición advierte la necesidad de un trasplante hepático en más de 90% de los pacientes que los presentan debido a la progresión de la disfunción hacia la falla hepática. Tienden a desaparecer a la par de la disminución de los niveles séricos de colesterol, y con

mayor rapidez después del trasplante hepático, después del cual se observa una mejoría dramática del prurito y de las lesiones cutáneas. En el estudio realizado por Kamath y colaboradores, se reporta la presencia de pliegues interdigitales supranumerarios en 35% de la población de pacientes con diagnóstico de SA en el 2002. Esta presencia se asoció con una mutación del gen JAG1, aunque aún no es clara su función en el desarrollo normal de esta región (Figura 4).  La identificación de las dermatosis presentadas en forma aislada es de gran importancia, tanto para la sospecha diagnóstica del SA como para otras causas de colestasis, de acuerdo con la edad y el resto del marco clínico en que se presente. Sin embargo, la asociación con los demás datos clínicos mencionados orienta fuertemente hacia el diagnóstico del síndrome. La pronta identificación del SA ayudará a prevenir situaciones adversas que ponen en riesgo la vida del paciente, evitando así la morbilidad y, en gran medida, el uso de tratamientos que no resuelven ni mejoran la etiopatogenia específica.

El pronóstico de esta enfermedad está determinado por la alteración vascular asociada (Figura 5) y la degeneración producida por la colestasis, así como por los altos niveles de colesterol, además del riesgo de insuficiencia hepática y renal, que dan la pauta para establecer la gravedad del problema. En algunos de estos pacientes, la enfermedad degenera en hepatopatía terminal, por lo que requieren un trasplante hepático urgente. Otros pacientes mueren de forma temprana por infecciones o por afecciones cardiacas. El manejo de los pacientes con SA debe enfocarse en la corrección de las complicaciones de los sistemas afectados. Es de gran utilidad contar con el mayor número de herramientas diagnósticas que apoyen al médico tratante a inferir las diferentes complicaciones que el síndrome conlleva, para identificarlas desde etapas tempranas. De esta manera, se puede retrasar e, incluso, evitar la presentación de muchas de ellas, además de dar una mejor calidad de vida al paciente. También es fundamental proporcionar el adecuado consejo genético a los padres.

Mas información en :

•  http://aladil.org/index.php/ultimas-noticias/99-sindromedealagille
  
• http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=52