FISIOPATOLOGIA

Los mecanismos por el cual un feto compromete su crecimiento dependerán del mecanismo de daño, que pueden ser malformaciones, infecciones e hipoxia. En un 70 a 80% de los casos la causa es hipoxia, en la que describiremos los mecanismos involucrados así como los mecanismos fetales de adaptación fetal a la hipoxia y su relación con la clínica así como con los exámenes de bienestar fetal .

Malformaciones: En presencia de Malformaciones el mecanismo generalmente involucra una disminución de la hiperplasia e hipertrofia celular por alteraciones cromosomitas y/o génicas causales del Síndrome Malformativo. En algunos casos estas alteraciones involucran a la placenta y se puede asociar una hipoxia crónica.

Infecciones: En los casos de infecciones también existirá una alteración de la hiperplasia e hipertrofia celular, causado por la citolisis e inflamación que serán variables de acuerdo al agente etiológico, ya sea, bacteria virus o parasito. La hipoxia crónica asociada a daño placentario o anemia por infección también puede ocurrir.

Hipoxia crónica: Si bien la disminución de la presión parcial de oxigeno puede ocurrir por múltiples causas, que pueden ser altura, enfermedades respiratorias, alteraciones cuantitativa o cualitativas de la hemoglobina, hasta danos vasculares en enfermedades crónicas, la más frecuente es un alteración de la placentación.

Alteración de la placentación: La placentación normal comprende dos etapas, antes de las 12 semanas la proliferación del trofoblasto está regulada por las concentraciones de oxígeno, lo que involucra niveles elevados de Factor inducido por hipoxia ( HIF 1-alfa, el que disminuye luego de las 12 semanas por el aumento de oxigeno secundario a la apertura de las arterias espirales. Desde ese momento las células del trofoblasto cambian su fenotipo e invaden las arteriales espirales, donde eliminan la capa muscular y elástica y aumentan si diámetro cerca de 4 veces. Esto permite que el árbol vascular placentario sea refractario a agentes vaso activos y aumente el flujo de 70 a 700 ml/min. 

Debido a factores no del todo conocido, entre los que se encuentran los genéticos, inmunológicos, ambiéntales, así como factores predisponentes de la madre como obesidad, síndrome metabólico, hipertensión crónica y trombofilias, entre otras, se produce un aumento de HIF después de las 12 semanas, y también el déficit de la enzima, catecol ortometiltransferasa (COMT), los que induce un aumento de factores antiangiogénicos como el receptor soluble simil de la tirosina 1 (sFlt-1), disminución de factores angiogenicos, como el factor de crecimiento placentario (PGF), y también del factor de crecimiento transformante (TGF). Esto sumado a un incremento de la apoptosis placentaria, disminución de oxido nítrico, y a fenómenos de stress oxidativo, producen una falta de remodelación placentaria, placenta de menor tamaño con flujo ínter velloso disminuido e hipoxia. Esta hipoxia placentaria puede producir RCIU, o predominar los fenómenos inflamatorios y producir parto prematuro, o en algunos casos ya sea por fenómenos de oxidacióninflamación, aumento de sFlt-1, o deportación de micropartículas, se puede producir una disfunción endotelial sistémica y producir el cuadro clínico de preclampsia.

DIAGNOSTICO

Aunque varios métodos se han utilizado para identificar los fetos con CFR (tales como la evaluación de la ganancia de peso materno o mediciones del útero gestante), el ultrasonido es el método más preciso y sensible de la identificación de fetos con RCIU. La importancia de la determinación rutinaria de la edad gestacional (EG) en forma precisa tanto en primer como segundo trimestre temprano, es esencial para la detección precoz de un trastorno del crecimiento fetal, y forma parte de un control prenatal adecuado.

Tanto en el cribado como en el diagnóstico de RCIU, se debe ser enfático en la importancia de la edad gestacional exacta.

Ecografía de primer trimestre: La longitud céfalo caudal (LCC) entre las 8 y las 12 semanas de amenorrea es la medida más precisa que define la EG . Por este motivo es uno de los principales objetivos en los programas que contemplan la evaluación ecográfica

sistemática entre las 11 y 14 semanas. Si la diferencia entre lo esperado por anamnesis y lo observado por ecografía de 1er trimestre es mayor a 2 DS (5 días o más) se recomienda realizar la corrección de la edad gestacional. La Tabla 2 compara el ultrasonido con otros métodos de cálculo de edad gestacional.

Ecografía de segundo trimestre: En ausencia de ecografía de 1er trimestre, la evaluación entre 16 y 22 semanas permite estimar con adecuada precisión la EG .Varias investigaciones han demostrado que el uso de múltiples parámetros fetales ultrasonográficos para calcular la edad gestacional es más preciso que el uso de cualquier parámetro único. Mediante las correspondientes pruebas estadísticos, (Ott et). El uso de múltiples parámetros ultrasonográficos [(BPD + CC + CA + FL) / 4] dio los errores sistemáticos y aleatorios más bajos y son los parámetros sugeridos en el segundo trimestre. Especial consideración se debe tener con el diámetro transcerebeloso (28), el cual no se modifica con el CFR.

Fecha de última menstruación (FUM) y ritmo de ciclos menstruales. Es un parámetro confiable si se corresponde con la biometría fetal temprana, sin embargo una proporción significativa de embarazadas no recuerdan la FUM y/o tienen ciclos irregulares, por lo cual este dato frecuentemente resulta insuficiente. Luego de establecida la edad gestacional se procede a determinar el peso fetal con los parámetros ultrasonográficos (BPD + CC + CA + FL) y se correlacionan estos dos parámetros para determinar en percentil de crecimiento fetal. Es importante resaltar que las variaciones en las determinaciones biométricas en evaluaciones posteriores se convierten en índices de crecimiento fetal y no se debe ser motivo

para la modificación de la edad gestacional.

SEGUIMIENTO

El seguimiento del feto con RCIU va a depender de la edad gestacional en la cual se establezca el diagnóstico y del grado de afección fetal que se documente por flujometría Doppler. El manejo de cada feto con RCIU debe ser individualizado y va a depender de la probable etiología del mismo. El ultrasonido detallado debe ser realizado para detectar defectos estructurales fetales; además de la determinación del cariotipo fetal (29), en caso que la restricción sea detectada en etapas tempranas del embarazo (< 20 semanas). Otro punto importante a descartar es la presencia de infecciones, principalmente de tipo viral. Por esto, la realización de pruebas por PCR para detección de infecciones como varicela, rubéola y citomegalovirus debe ser considerada en los casos de

CFR precoz. Una vez descartada la presencia de anomalías estructurales, cromosómicas o infecciosas, se debe brindar un seguimiento seriado que incluya monitorización fetal, vigilancia del índice de líquido amniótico, perfil biofísico fetal y perfil hemodinámico feto-materno. Especial atención requiere el RCIU de aparición tardía, en ausencia de alteraciones Doppler, y que es responsable del 50% de muertes fetales espontaneas.

La actuación del obstetra para decidir el momento de la terminación de la gestación debe radicar en sopesar entre los riesgos de la prematuridad y los riesgos de dejar el feto en un ambiente hostil, que puede llevar a complicaciones a corto y largo plazo. Se sugiere la hospitalización de la paciente en los casos de trastornos hipertensivos asociados con el embarazo, cambios Doppler sugestivos de asfixia fetal, enfermedades maternas asociadas, dificultad para realizar un adecuado seguimiento ambulatorio o indicación de terminación de la gestación (nivel de evidencia IV, recomendación tipo D). Los criterios para la inducción de la maduración fetal con esteroides no cambian con respecto a las normas generales (24-34 semanas) y se deben utilizar cuando se piensa finalizar la gestación entre los rangos establecidos (nivel de evidencia Ia, recomendación tipo A).

Cuando se decide la interrupción del embarazo por debajo de las 30 semanas de gestación se recomienda la infusión de sulfato de magnesio para disminuir el riesgo de trastornos del movimiento y de parálisis cerebral infantil (32). En casos especiales, cuando el diagnóstico se realiza antes de las 24 semanas, el manejo del mismo es controversial, y se requiere manejo interdisciplinario entre Obstetricia, Neonatología y la familia, para establecer consenso en el manejo.

PREVENCION Y TRATAMIENTO

Cualquier medida preventiva en medicina pretende evitar que un determinado proceso patológico se inicie (prevención primaria) o bien, revertir, contrarrestar o enlentecer los mecanismos fisiopatológicos responsables antes de que la enfermedad sea clínicamente aparente (prevención secundaria). Así, la importancia de la detección prenatal temprana de los fetos con alteraciones del crecimiento radica en que el déficit de control contribuye a un empeoramiento en los resultados perinatales. (12,25); El manejo antenatal sub-óptimo de estos fetos se ha demostrado como el factor más frecuentemente identificado en los casos de muerte perinatal considerada evitable (25). Finalmente, la heterogeneidad etiopatogénica de esta entidad dificulta elaborar hipótesis que permitan obtener medidas preventivas y/o terapéuticas diseñadas según la posible etiología.

PREVENCION PRIMARIA

La prevención primaria pretende evitar el desarrollo de una enfermedad, de manera que tan solo es posible si se conocen las causas de la misma. En este orden de ideas, existen numerosos factores de riesgo que pueden contribuir al desarrollo de RCIU, sobre los que teóricamente podría ser posible alguna intervención previa para disminuir el riesgo.

Aunque para algunos autores el control prenatal es cuestionable en cuanto a la prevención de la RCIU, la modificación del estilo de vida, la disminución de las carencias nutricionales y el abandono del consumo de tabaco, alcohol y drogas psicotrópicas son medidas generales que pueden impactar en el peso fetal (12,25) (niveles de evidencia II y III, recomendaciones tipo C y D). 

Una de las recomendaciones de esta guía es que, en lo

posible, toda mujer que aspire a quedar embarazada (particularmente si presenta antecedentes de RCIU severa lejos del término, preeclampsia, cardiopatías, enfermedades renales, colagenopatías o trombofilias) debería ser valorada pre concepcionalmente por un obstetra especialista en medicina materno-fetal (perinatología) o en su defecto por un obstetra con experiencia en alto riesgo obstétrico (nivel de evidencia IV, recomendación tipo D). Aunque no se ha demostrado clínicamente con respecto a la prevención de la RCIU es prioritario en el control prenatal de todas las mujeres en embarazo la educación sobre conductas saludables, tales como la nutrición, la prevención de ITS y el evitar la exposición a agentes medio ambientales potencialmente nocivos para el embarazo y el feto (nivel de evidencia IV, recomendación tipo D) .

Si bien, existen numerosos factores de riesgo que pueden contribuir al desarrollo de esta condición, algunos de ellos merecen ser desglosados más a detalle, pues la prevención primaria sería planteable a varios niveles. En la Tabla 1 destacamos los factores de riesgo clásicamente descritos, algunos de ellos susceptibles de manejo preventivo, con sus respectivos niveles de evidencia.

• Tabaquismo: El consumo de tabaco se ha asociado a un incremento del 35% del riesgo de padecer CFR. Incluso, algunas series publican una reducción del riesgo relativo (LR- de 2,6) para aquellas mujeres que suspendieron el hábito previo al inicio de la gestación. Así, una medida posible en la prevención primaria es la recomendación preconcepcional del cese del hábito tabáquico (47,48).
  
• Obesidad: El IMC previo a la gestación mayor de 29 aumenta 4 veces el riesgo de padecer la enfermedad. La obesidad está directamente relacionada con la resistencia insulínica y la DM. Se estima el ajuste del IMC materno como medida preventiva primaria favorable a considerar en la consulta pre-embarazo .
  
• Diabetes: Se estima que el riesgo de preeclampsia y CFR en mujeres con diabetes pregestacional está alrededor de 20% y en las diabéticas gestacionales del 9%. El riesgo está directamente relacionado a los efectos tóxicos de la hiperglicemia prolongada sobre el endotelio de la microvasculatura placentaria (50). Por tanto, se estima que un buen control metabólico preconcepcional es recomendable como medida preventiva .
• Trombofilias maternas: Las trombofilias maternas congénitas o adquiridas tienen mayor riesgo de desarrollar preeclampsia y RCIU. Se estima que la trombosis placentaria constituye la piedra etiológica angular de esta condición (52). Varios estudios destacan que cerca del 40% de las pacientes con PE grave o CFR asimétrico severo presentan algún tipo de trombofilia. Estudios no randomizados sugieren que la profilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) estaría justificado en estas pacientes (nivel de evidencia III, recomendación tipo C). No está justificado el cribado de trombofilias a la población obstétrica de bajo riesgo, sin embargo es recomendable ante el antecedente de preeclampsia y/o CFR de instauración precoz en alguna gestación previa .
  

RECOMENDACIONES FINALES

En la actualidad se considera RCIU cuando el crecimiento fetal está por debajo del percentil 10 para la edad gestacional con signos de compromiso fetal que incluyen anormalidades de la circulación feto placentaria identificadas por Doppler, disminución del líquido amniótico o alteraciones en las pruebas de bienestar fetal, sin embargo fetos con un peso inferior al percentil 3 para la edad gestacional, calculado por ecografía o CA < percentil 2,5, sin alteración de pruebas de bienestar fetal, debe ser considerado como RCIU y manejado como tal.

En el diagnóstico es importante la estimación precisa de la edad gestacional por lo métodos mencionados y el cálculo del peso fetal estimado para determinar el percentil de crecimiento fetal. Las variaciones posteriores en la biometría no implican cambio de la edad gestacional sino una variación del percentil de crecimiento fetal.

Ultrasonido de tercer trimestre con la finalidad de detectar casos de RCIU tardío, responsables de muertes perinatales espontaneas.

La realización de un test de despistaje como el Doppler de las arterias uterinas a las 11-14 semanas disminuiría de forma importante la población a tratar; y su reevaluación a las 20 semanas permitiría establecer criterios claros de inclusión a protocolos de seguimiento de pacientes de alto riesgo.

Todos los datos de los que disponemos hasta el momento para la prevención de los trastornos de mal

adaptación vascular materna, cuyo común denominador está representado por la preeclampsia y el CFR, muestran que hay algunas intervenciones terapéuticas que podrían permitir disminuir la incidencia de los mismos, o al menos, retardar su instauración y limitar sus implicaciones postnatales. La cuestión está en definir si estos tratamientos preventivos están justificados en la práctica clínica y en establecer las indicaciones precisas. Cualquier intervención supone un importante número de pacientes a tratar y para que resulte beneficiosa, se debe ante todo valorar la prevalencia de la enfermedad a prevenir.

En el manejo del CFR mediante un esquema terapéutico combinado, iniciando ASA a baja dosis (81 mg/día) en la población obstétrica de riesgo determinada por un tamiz positivo en el Doppler de arterias uterinas durante la ventana de 11-14 semanas. En aquellas pacientes con diagnóstico de

RCIU consideramos el inicio de L-carnitina (4 gr/día) y Omega 3 (2000 mg/día), en combinación, de estar indicada la resolución pretérmino, con la inducción de madurez pulmonar fetal mediante un curso de betametasona (12 mg c/24 horas por 2 dosis), obteniendo hasta ahora resultados positivos en la curva de ganancia ponderal fetal, reducción del distress respiratorio del recién nacido, retinopatía del prematuro y estancia hospitalaria (nivel de evidencia

IV, recomendación tipo D).

El momento óptimo para la finalización de la gestación, es la única conducta que ha demostrado incidir sobre la mortalidad perinatal y la morbilidad a largo plazo.

SEGUIMIENTO POSTNATAL:

Se considera indispensable la valoración mediante anatomía patológica de la placenta en los casos de RCIU. Con respecto a la madre, la presencia de RCIU severa en forma precoz debe llevar a una valoración materna en el posparto de los posibles factores desencadenantes como son: síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, enfermedades del colágeno, nefropatías y trombofilias. Es aconsejable una visita al especialista en medicina maternofetal o alto riesgo obstétrico para la adecuada consejería y valoración. En estos casos, se desaconseja la utilización de anticonceptivos orales hasta completar el estudio (nivel de evidencia IV, recomendación tipo D). Los niños propensos a la RCIU deben ser evaluados durante intervalos regulares, una vez superado el período postnatal, en búsqueda de alteraciones del desarrollo psicomotor. En la vida adulta, se han encontrado alteraciones tales como diabetes, hipertensión y síndrome metabólico; por lo tanto, debería existir una intervención sobre los factores de riesgo cardiovasculares (10,76,77,78) (nivel de evidencia III, recomendación tipo C).